Colesterolul "remnant" redus cu peste 60% în cadrul unui nou trial clinic
Există speranțe mari pentru un nou compus puternic destinat reducerii nivelurilor de grăsimi din sânge, asociate cu boli de inimă potențial fatale. Într-un trial recent, medicamentul oral TLC-2716 a redus trigliceridele din sânge cu aproape 40% și colesterolul remnant cu peste 60%. Studiul a fost realizat pe 100 de adulți sănătoși pentru a evalua efectele asupra unui mecanism metabolic activ în ficat și intestin, implicat în sinteza și gestionarea grăsimilor, conform sciencealert.com.
👉 Descrierea mecanismului metabolic și metodele utilizate în studiu
Trialul a fost primul de acest tip pe subiecți umani și este nevoie de teste suplimentare. Cercetătorii au izolat inițial mecanismul, denumit Receptorul X din ficat ⍺ (LXR⍺), prin analiza unor baze de date genetice umane mari. Apoi, l-au corelat cu tulburările metabolice asociate grăsimilor din sânge folosind randomizarea mendeliană, o tehnică puternică pentru a face legătura între expresia genelor și rezultate. Tulburările metabolice apar atunci când producția de grăsimi din digestie depășește capacitatea corpului de a le utiliza. Excesul de grăsime se deplasează pe pereții arteriali, formând plăci. Aceasta cauzează boli cardiovasculare aterosclerotice (ASCVD), inclusiv boala coronariană, precum și pancreatita acută și boala ficatului gras asociată cu disfuncția metabolică (MASLD, cunoscută și sub denumirea de boală hepatică grasă non-alcoolică).
"Am confirmat că expresia crescută a NR1H3 în sânge cauzează o creștere a trigliceridelor (TG) la oameni, iar expresia sa este, de asemenea, asociată cu HDL-C și cu markerii bolii hepatice," notează autorii studiului în lucrarea publicată. Echipa, condusă de Johan Auwerx, un biolog de la Institutul Federal Elvețian de Tehnologie din Lausanne (EPFL), a studiat apoi efectele unei game de compuși asupra NR1H3 folosind modele animale de boală metabolică, organoide hepatice umane afectate și primate non-umane.
👉 Eficacitatea și siguranța medicamentului TLC-2716 în studiile clinice
Un compus, TLC-2716, a arătat promisiune în reducerea grăsimilor din sânge, astfel că a fost testat în faza 1 a studiului clinic uman, în care voluntarii sănătoși au primit fie medicamentul, fie un placebo. În timpul acelui trial, care a durat doar 14 zile și a fost parțial finanțat de compania biotehnologică OrsoBio, doze unice zilnice de TLC-2716 au redus activitatea LXR⍺ din ficat și intestin, generând scăderi notabile ale trigliceridelor din sânge și ale colesterolului remnant. Dozele mari au redus trigliceridele din sânge cu până la 38,5%, iar colesterolul remnant a scăzut cu până la 61% după o masă. Participanții au început cu niveluri de lipide relativ normale și nu luau alte medicamente pentru reducerea lipidelor. "Toate dozele de TLC-2716 au fost sigure și bine tolerate", raportează cercetătorii.
Medicamentul a produs "îmbunătățiri substanțiale în metabolismul lipidelor plasmatice", iar administrarea orală ar putea fi, de asemenea, un avantaj, adaugă echipa, citând "conveniența pentru pacient, costuri reduse și potențialul de a fi combinat cu alte terapii pentru reducerea lipidelor." Potrivit unei declarații de la EPFL, studiul abordează o dilemă care a "stagnat domeniul timp de ani" – cum să reduci nivelurile de grăsime din sânge fără a afecta funcția utilă a receptorilor X din ficat în altă parte a corpului. LXR⍺ controlează genele implicate în sinteza și gestionarea grăsimilor în ficat, intestin și țesut adipos, jucând un rol în căile de colesterol protective ale organismului.
Dezvoltarea unui compus activ doar în ficat și intestin a fost cheia. TLC-2716 a fost eficient, în parte, pentru că nu a afectat receptorii X din ficat din alte părți ale corpului. Acest lucru a fost confirmat înainte de începerea trialului, în modele animale și studii toxicologice, și cu "sampelare intensivă" timp de câteva zile după ce primele doze mici au fost administrate participanților la studiu. Compușii au încetinit sinteza grăsimilor în ficat și absorbția grăsimilor din dietă, și au crescut eliminarea grăsimilor din circulație, raportează autorii.
În timp ce rezultatele sunt promițătoare, TLC-2716 este încă în primele faze ale testării clinice. Următorul pas implică studii mai lungi și administrarea medicamentului persoanelor supraponderale și obeze cu profiluri lipidice slabe: cei care suferă de hipertrigliceridemie (exces de trigliceride în sânge) și MASLD (exces de grăsime în ficat). Cercetătorii sunt încurajați de datele trialului de la voluntarii sănătoși, care sugerează că TLC-2716 ar putea avea beneficii mai mari la indivizi cu niveluri lipidice mai ridicate, dar notează că aceste constatări preliminare "trebuie interpretate cu precauție". Cel puțin pentru moment, avantajele metabolice "consistente" observate în trialul de fază 1 și în studiile pe animale susțin testarea clinică ulterioară pentru a vedea dacă TLC-2716 ar putea ajuta la tratarea bolilor cardiometabolice. Studiul a fost publicat în Nature Medicine.