Convergență și divergente în modelele de celule stem umane pentru autism

Conform nature.com, două decenii de studii genetice în cadrul tulburării de spectru autist (ASD) au identificat peste 100 de gene ce conțin mutații rare cu risc. Cu toate că această heterogenitate este considerabilă, analizele transcriptomice și epigenetice au descoperit modele de dereglementare convergentă în creierul post-mortem al persoanelor cu ASD.

👉 Analiza linii hiPS și a mutațiilor asociate ASD

Pentru a identifica mecanismele comune și distincte ale mutațiilor legate de ASD, am reunit o mare colecție de pacienți cu celule stem pluripotente induse uman (hiPS), constând din 70 de linii hiPS după un control riguros al calității, reprezentând 8 mutații asociate cu ASD, ASD idiopatic și 20 de linii de la indivizi neafectați.

👉 Descoperiri privind rețelele de interacțiune RNA-proteină în organoizii corticali

Aici, am utilizat aceste linii hiPS pentru a genera organoizi corticali umani, profilând prin secvențiere RNA la patru momente distincte, până la 100 de zile după diferențierea in vitro. Punctele temporale timpurii au avut cele mai mari schimbări specifice mutațiilor, dar diferite mutații au convegat asupra modificărilor transcripționale comune pe măsură ce dezvoltarea a progresat.

Am identificat o rețea comună de interacțiune RNA și proteină, care a fost îmbogățită în gene de risc pentru ASD și a fost prezisă să conducă schimbările observate în expresia genică. Testarea prin CRISPR–Cas9 a acestor regulatori transcripționali candidați în progenitorii neuronali umani induși a validat efectele lor moleculare convergente la nivelul în aval.

Aceste date ilustrează modul în care riscul asociat cu formele de ASD definite genetic poate propaga prin reglementarea transcripțională pentru a afecta căile deregulate convergent, oferind noi perspective asupra impactului convergent al riscului genetic pentru ASD asupra neurodezvoltării umane.