Clone dominante folosesc stările epigenomice de dezvoltare pentru a conduce ependimomul

Conform nature.com, ZFTA–RELA este cea mai frecventă alterare genetică observată în ependimomul supratentorial pediatric (EPN) și este suficientă pentru a iniția tumori în șoareci. Deși prezintă potențial oncogenic, ZFTA–RELA (ZR) este observat aproape exclusiv în EPN pediatric, cu tumori situate distinct în creierul supratentorial al sistemului nervos central.

👉 Ipoteza despre rolul cromatinei accesibile în dezvoltarea tumorilor

Am propus că modulele specifice de cromatină accesibile în timpul dezvoltării cerebrale ar putea expune programele celulare de linie specifică la un risc direct de transformare prin ZR. Pentru a testa această ipoteză, am efectuat o secvențiere combinată a asistentului de nuclear pentru cromatina accesibilă transpozabilă și ARN (snMultiome) a dezvoltării cortexului frontal al șoarecelui, comparativ cu EPN-ul uman și mouse-driven bazat pe ZR. Am demonstrat că programele de linie de dezvoltare specifice prezente în celulele progenitoare tranzitorii, reglate de factorii de transcripție din familia PLAG/L, erau expuse riscului de transformare neoplastică.

Legătura acestei rețele de cromatină de către ZR sau alte motive din familia PLAG/L, care vizează oncoproteinele de fuziune, a dus la o accesibilitate persistentă a cromatinei în regiunile oncogene și la exprimarea oncogenelor. Analiza încrucișată între specii a EPN-ului ZR de șoarece și om a relevat o heterogenitate semnificativă a tipurilor de celule, indicând o diferențiere neurogenă și gliogenă incompletă, cu un procent mic de celule progenitoare-like sau celule radiale gliale-like care au stabilit o ierarhie celulară tumorigenică presupusă.

👉 Identificarea clonelor neoplastic dominante în evoluția tumorii

Studiile de trasare a liniei in vivo au identificat clonele neoplastice care au dominat agresiv creșterea tumorii și au stabilit întreaga ierarhie celulară a EPN-ului. Aceste descoperiri identifică stările epigenomice de dezvoltare care sunt critice pentru transformarea indusă de oncoproteinele de fuziune și arată cum aceste stări continuă să contureze progresia tumorii.