Clone dominante valorifică stările epigenomice de dezvoltare pentru a conduce ependimomul

Conform nature.com, modificarea genetică ZFTA–RELA este cea mai frecventă întâlnită în ependimomul supratentorial pediatric (EPN) și este suficientă pentru a iniția tumori la șoareci. Deși are un potențial oncogenic, ZFTA–RELA este observată aproape exclusiv în EPN-ul copilăriei, cu tumori localizate distinct în creierul supratentorial al sistemului nervos central.

👉 Rolul cromatinei accesibile în transformarea tumorală indusă de ZFTA–RELA

Am propus că modulele specifice de cromatină accesibile în timpul dezvoltării cerebrale ar putea expune programele de linie celulară distincte la un risc direct de transformare prin ZR. Pentru a testa această ipoteză, am efectuat o secvențiere combinată a cromatinei accesibile prin transpoză (snMultiome) asupra cortexului anterior în dezvoltare al șoareceului, comparativ cu ependimomul indus de ZR atât la șoareci, cât și la oameni. Am demonstrat că programele de linie de dezvoltare specifice, prezente în celulele progenitoare tranzitorii și reglate de factorii de transcripție PLAG/L, erau expuse riscului de transformare neoplastică.

Legătura acestei rețele de cromatină de către ZR sau altele din familia PLAG/L, care vizează oncoproteinele fuzionate, a dus la o accesibilitate persistentă a cromatinei la locurile oncogene și la expresia oncogenelor. Analiza inter-specii a EPN-ului ZR la șoareci și oameni a dezvăluit o heterogenitate semnificativă a tipurilor celulare, indicând o diferențiere neurogenică și gliogenică incompletă, cu un procent mic de celule progenitoare sau celule gliale radiale în ciclu, care au stabilit o ierarhie biochimică a celulelor tumorale.

👉 Identificarea clonelor dominante și importanța stărilor epigenomice în progresia tumorii

Studii de trasare a liniei in vivo au identificat clone neoplazice care au dominat agresiv creșterea tumorii și au stabilit întreaga ierarhie celulară a EPN-ului. Aceste descoperiri identifică stările epigenomice de dezvoltare care sunt cruciale pentru transformarea indusă de oncoproteine fuzionate și arată cum aceste stări continuă să contureze progresia tumorii.