Folosirea proteinelor “stângace” pentru a bloca boala Alzheimer
Boala Alzheimer a fost de mult considerată "indrugabilă" deoarece proteinele implicate, în special amyloid-beta, sunt "dezordonate" - acestea nu au o formă fixă pentru medicamentele tradiționale. Totuși, o echipă de cercetare a găsit o soluție în oglindă. Potrivit neurosciencenews.com, prin proiectarea unui fragment sintetic de proteină "dreaptă", aceștia au interceptat și neutralizat cu succes amyloid-beta.
👉 Modul în care proteinele oglindă previn agregarea amyloid-beta
Studiul a arătat că aceste molecule oglindite se potrivesc ca o mână stângă și una dreaptă, prevenind agregarea proteinelor toxice în plăci dăunătoare creierului. Înțelegerea modului în care proteinele interacționează cu propriile imagini oglindă a permis echipei de cercetare de la Universitatea Kobe să conceapă o mică proteină oglindă care dezactivează un factor cauzal al bolii Alzheimer, amyloid-beta. Aceasta din urmă este formată din proteine în celulele cerebrale care și-au pierdut forma naturală și au devenit "dezordonate". Principala proteină implicată în acest proces este amyloid-beta.
Se consideră că aceste proteine dezordonate se atașează de alte proteine, cauzându-le să devină la rândul lor dezordonate și, împreună, formează plăci care împiedică funcționarea celulelor cerebrale. Cercetătorii au folosit principiul chiralității pentru a transforma un concept fundamental al chimiei într-un instrument puternic pentru combaterea neurodegenerării.
👉 Dificultățile în țintirea proteinelor dezordonate
Inginerul biochimic de la Universitatea Kobe, MARUYAMA Tatsuo, explică de ce este atât de dificil să țintim aceste proteine: "Există o lacună în modul în care ne abordăm proteinele fără o structură fixă. Multe dintre strategiile existente de proiectare a medicamentelor se bazează pe structuri bine definite, iar noi am fost frustrați de cât de limitate sunt acestea când ne confruntăm cu ținte biologice flexibile și complexe, cum ar fi amyloid-beta."
Ideea cheie în abordarea acestei provocări a venit din știința materialelor. Maruyama afirmă: "Ne-a venit în minte că am putea intercepta proteinele amyloid-beta prin capturarea lor cu fragmente mici ale imaginilor lor oglindă și astfel am putea opri agregarea acestor proteine." Proteinele, precum și componentele lor individuale numite "aminoacizi", pot teoretic să apară în două forme care sunt imagini oglindă una față de alta, dar în natură sunt predominant compuse dintr-o singură formă.
A fost cunoscut că lanțurile scurte de aminoacizi "stângaci" și aminoacizi "drepti" create artificial pot interacționa și forma structuri stabile, dar un design rațional care să valorifice acest mecanism a fost absent. În jurnalul științific Chemistry — A European Journal, Maruyama și echipa sa prezintă acum un studiu sistematic al proteinelor model mici pentru a determina care mecanisme moleculare sunt importante pentru ca proteinele "stângace" și "dreptace" să se lege între ele eficient.
Grupul de la Universitatea Kobe a folosit apoi această înțelegere nou dobândită pentru a crea un scurt lanț de aminoacizi "drepti" care se poate lega eficient de proteina amyloid-beta și, în condițiile testate, a inhibat această proteină mai bine decât o moleculă candidat de medicament promițător.
Interacțiunea poate fi asemănată cu o mână dreaptă și o mână stângă care se potrivesc, făcând imposibilă prinderea altor lucruri. "Pentru mine, cel mai interesant aspect al acestui studiu este că principiul simplu și intuitiv al moleculelor oglindite — un fenomen pe care chimiștii îl numesc 'chirialitate' — poate fi folosit ca un instrument de design pentru recunoașterea moleculară. Acesta leagă un concept fundamental în chimie de o problemă foarte provocatoare în biologie", spune Maruyama.
👉 Testele biologice și potențialul terapeutic al proteinei
Grupul a efectuat ulterior teste cu culturi de celule cerebrale de șoarece pentru a determina cât de eficientă ar fi proteina lor în condiții mai biologice. În primul rând, ei s-au asigurat că proteina interceptor "dreaptă" nu afecta negativ viabilitatea celulelor cerebrale de la sine. Apoi, au arătat că, în timp ce viabilitatea celulelor a scăzut la doar 50% atunci când au fost expuse la amyloid-beta, celulele care au primit și proteina interceptor nu au arătat nicio scădere a viabilității, dovedind că abordarea lor pare să funcționeze.
Proteinele dezordonate sunt, de asemenea, implicate în alte boli, cum ar fi Parkinson și anumite tipuri de cancer. "Din cauza naturii lor instabile, aceste proteine au fost considerate 'indrugabile'", spune Maruyama explicând implicațiile mai largi ale descoperirilor echipei sale. Aceștia speră astfel că abordarea lor va accelera dezvoltarea medicamentelor dintr-un proces de încercare și eroare către un design mai sistematic și rațional al unei noi clase de molecule terapeutice. Maruyama încheie spunând: "Acest rezultat se simte ca un punct de plecare mai degrabă decât un capăt."
Finanțare: Această cercetare a fost finanțată de Fundația Nakatani pentru Avansarea Tehnologiilor de Măsurare în Ingineria Biomedică (grant 2022S230), Toyota Physical and Chemical Research, Fundația Noritz Nukumori (grant RS2408), Koyanagi Zaidan, Fundația Canon, Fundația Suzuken Memorial, Agenția Japoneză pentru Cercetarea Medicală și Dezvoltare (grante 24ek0109691, 24ym0126808j0003) și Societatea Japoneză pentru Promovarea Științei (grante 23H01774, 23K13610). Aceasta a fost realizată în colaborare cu cercetătorii de la Universitatea Kindai.