Trucul tumorilor ascunse care au păcălit sistemul imunitar timp de ani

O echipă de cercetători a identificat un mecanism necunoscut până acum care permite tumorilor pancreatice să rămână invizibile pentru sistemul imunitar. Prin perturbarea acestui proces în modele animale, tumorile s-au micșorat cu până la 94% în câteva săptămâni. Rezultatele, publicate în revista Cell, dezvăluie o nouă abordare în eforturile de a ținti oncoproteina MYC, conform indiandefencereview.com.

👉 Mecanismul „comutator molecular” și rolul proteinei MYC în tumori

Tumoarea pancreatică ductală adenocarcinom este considerată una dintre cele mai agresive tipuri de cancer, adesea descrisă ca fiind "rece" din punct de vedere imunologic, deoarece provoacă un răspuns imunitar minim. De ani de zile, oamenii de știință știu că niveluri ridicate de proteina MYC stimulează creșterea tumorilor. Cu toate acestea, a fost neclar cum aceste tumori cu creștere rapidă reușesc să evite detectarea imunității. Acum, o echipă internațională condusă de cercetători de la Universitatea din Würzburg, împreună cu colaboratori de la MIT și Spitalul Universitar din Würzburg, a descoperit ce descriu ca un "comutator molecular de invizibilitate".

Conform studiului publicat în Cell pe 22 ianuarie 2026, MYC poate trece de la rolul său bine cunoscut în legarea ADN-ului la o funcție distinctă care suprimă semnalizarea imunității înnăscute. MYC a fost recunoscut de mult timp ca un factor central în diviziunea celulară necontrolată. Acesta formează un complex cu MAX și se leagă de promotori și amplificatori din întreaga genomică, remodelând expresia genelor în tumori. Totuși, noua cercetare arată că MYC nu rămâne întotdeauna ancorat la ADN. Conform autorilor, atunci când transcrierea este perturbată și ARN-ul intronic se acumulează, MYC se relochează global de la ADN la ARN-ul nașterii.

👉 Funcția de legare a ARN-ului și impactul asupra activării sistemului imunitar

În acest stadiu legat de ARN, MYC formează multimere (clustere moleculare dense) în jurul ARN-ului cu două fire și structuri cunoscute sub numele de R-loops, care conțin hibrizi ARN-ADN. Studiul demonstrează că MYC conține patru regiuni de legare a ARN-ului, etichetate RBRI până la RBRIV. O regiune în special, RBRIII, s-a dovedit a fi centrală. Aceasta promovează multimerizarea MYC și permite recrutarea exozomului nuclear, un complex de degradare a ARN-ului, în locuri unde se acumulează structuri anormale de ARN. Este important de menționat că această funcție de legare a ARN-ului este mecanic distinctă de rolul de activare transcripțională a MYC.

În condiții normale, hibrizii ARN-ADN derivați din R-loops pot activa căile imune înnăscute. Acești hibrizi sunt recunoscuți de receptorul de recunoaștere a modelelor TLR3, care la rândul său activează kinaza TBK1, declanșând semnalizarea imună în aval. Cercetătorii au descoperit că MYC, prin domeniul său RBRIII, suprimă acest sistem de alarmă. Prin recrutarea exozomului nuclear pentru a degrada ARN-ul asociat cu R-loops, MYC limitează acumularea hibrizilor ARN-ADN și previne activarea TLR3 și TBK1.

Conform studiului, celulele tumorale pancreatice care exprimă o proteină MYC mutantă incapabilă să se lege de ARN prin RBRIII nu au reușit să suprime autofosforilarea TBK1, un semn distinctiv al activării TBK1. Deși atât MYC tip sălbatic, cât și mutantul au stimulat proliferarea în celulele cultivate, doar proteina tip sălbatic a reprimat seturile de gene legate de semnalizarea imunității înnăscute, inclusiv căile NF-κB și cele legate de interferon. Diferența a devenit și mai evidentă in vivo. Într-un model ortotopic de șoareci folosind celule KPC pancreatice, tumorile care exprimau MYC normal au crescut în dimensiune de 24 de ori în 28 de zile. Tumorile care exprimau mutantul RBRIII, în schimb, s-au micșorat cu 94% în aceeași perioadă—dar doar în șoarecii cu sisteme imune intacte.

Experimentele in vivo au subliniat un punct critic: funcția de legare a ARN-ului MYC este dispensabilă pentru proliferarea în cultură, dar indispensabilă pentru susținerea creșterii tumorale într-un gazdă imunocompetentă. Conform lui Martin Eilers, autorul principal al studiului, datele arată că, odată ce sistemul imunitar este lăsat să recunoască tumora, acesta poate conduce la regresia tumorii. Ștergerea sau mutarea domeniului RBRIII nu a afectat capacitatea MYC de a se lega de promotori sau de a activa genele țintă canonice MYC. În schimb, a perturbat capacitatea MYC de a suprima acumularea hibrizilor ARN-ADN derivați din R-loops pe TLR3. Analizele suplimentare au arătat că celulele care exprimă mutantul RBRIII acumulează niveluri mai ridicate de R-loops în cadrul genelor legate de MYC. Acești hibrizi ARN-ADN au fost încărcați pe TLR3, conducând la activarea TBK1 și semnalizarea imună în aval.

Autorii propun că legarea ARN-ului de către MYC reprezintă un răspuns la stres care protejează tumorile de eradicarea imună prin prevenirea speciilor de ARN imunogene de a declanșa apărarea înnăscută. Descoperirea separă funcția de promovare a creșterii a MYC de rolul său de evitare a sistemului imunitar la un nivel mecanistic. În loc să închidă complet MYC, o strategie care s-a dovedit dificilă din cauza importanței sale în celulele normale, descoperirile sugerează că țintirea selectivă a capacității sale de legare a ARN-ului ar putea expune tumorile la atacul imunitar fără a abolici activitatea sa transcripțională.