Unele celule nervoase rezistă demenței, iar oamenii de știință știu în sfârșit de ce

Unii neuroni pot rezista proceselor toxice asociate cu boala Alzheimer și alte forme de demență. Oamenii de știință au identificat acum „echipa de curățenie celulară” care menține neuronii sănătoși, conform sciencealert.com.

👉 Caracteristicile proteinelor tau și impactul asupra bolilor neurodegenerative

Boli neurodegenerative precum demența sunt caracterizate prin proteine care se acumulează în creier și distrug neuronii. Proteinele tau sunt unul dintre principalii vinovați, dar nu sunt întotdeauna răufăcători. În starea lor funcțională, ele ajută la stabilizarea structurii creierului și facilitează transportul nutrienților. Totuși, proteinele tau malformate se aglomerează, iar un grad mai înalt de aglomerare indică boli neurodegenerative mai avansate.

Într-un studiu recent, cercetătorii de la UCLA Health și UC San Francisco au folosit screening bazat pe CRISPR pentru a explora acumularea de tau în neuroni crescuți în laborator din celule stem umane. Dar există o întorsătură relevantă. „Ce face acest studiu deosebit de valoros este că am folosit neuroni umani care poartă o mutație cauzatoare de boală”, spune Avi Samelson, profesor asistent de neurologie și chimie biologică la UCLA Health și primul autor al studiului. „Aceste celule au diferențe în procesarea tau, oferindu-ne încredere că mecanismele pe care le-am identificat sunt relevante pentru boala umană.”

👉 Mecanisme moleculare implicate în rezistența neuronilor la acumularea toxică de proteine tau

Mutația cauzatoare de boală, MAPT V337M, duce la o agregare crescută a proteinelor tau care adoptă o formă dăunătoare cunoscută sub numele de „pliul Alzheimer”. În trecut, cercetătorii au analizat genomul uman pentru a descoperi factorii care modifică riscul de boală, dar nu mecanismele moleculare fundamentale. Alții au descris diferențe între neuroni, dar le-au lipsit baza experimentală necesară pentru a stabili cauzalitatea. „Este prima dată când am putut să analizăm neuroni umani pentru genele care determină rezistența lor la tau”, spune Martin Kampmann, profesor de biochimie și biofizică la UC San Francisco și autorul senior al studiului.

Folosind CRISPR, cercetătorii au analizat sistematic „aproape fiecare gen din genomul uman”. Ei au inactivat sau redus 20.000 de gene individuale în neuroni umani in vitro pentru a determina cum afectează fiecare gen aglomerarea toxică a proteinelor tau. În total, peste 1.000 de gene au fost implicate în acumularea de aglomerări dăunătoare creierului. Un screening suplimentar a identificat un jucător cheie, un complex proteic numit CRL5SOCS4, care ajută celulele nervoase să reziste acumulării toxice de tau. CRL5SOCS4 face acest lucru prin atașarea unei etichete moleculare la proteinele tau, etichetându-le pentru distrugere de către proteasomi, unitățile de „depozitare a deșeurilor” ale celulelor.

Pentru a verifica dacă descoperirile in vitro se potrivesc cu observațiile din cazurile reale, cercetătorii au consultat Seattle Alzheimer's Disease Brain Atlas, o compilare de date derivate din țesuturile cerebrale ale pacienților decedați cu Alzheimer. Astfel, cercetătorii au descoperit că celulele cerebrale cu o expresie mai mare a CRL5SOCS4 au prezentat o supraviețuire mai mare. Componentele toxice tau pot rezulta și din disfuncția mitocondrială. Așa cum mulți știu din meme-uri științifice, mitocondriile sunt „fabricile de energie” ale celulei. Și, atunci când cercetătorii au redus genele care afectează funcția mitocondrială, ei au declanșat generarea de fracții ale proteinelor tau. Aceste fracții sunt mici, dar similare cu un biomarker foarte precis prezent în sângele și lichidul cefalorahidian al pacienților cu Alzheimer. Celulele par să producă această fracție tau ca răspuns la stresul oxidativ, o formă de stres care apare în timpul producției de energie și crește odată cu înaintarea în vârstă și neurodegenerarea. Prin urmare, disfuncția genelor mitocondriale poate face tau mai „adesiv” și mai predispus la aglomerare.

În general, acest studiu evidențiază modul în care metodele de screening genetic pot dezvălui mecanismele de boală necunoscute. De exemplu, cercetătorii au descoperit unele căi noi foarte interesante care controlează nivelurile de tau, deși nu este sigur cum funcționează acestea. În plus, clinicienii trebuie să găsească modalități de a traduce aceste descoperiri în tratamente acționabile. Cercetătorii sugerează două opțiuni terapeutice. Prima este de a spori activitatea CRL5SOCS4, conducând la o eliminare mai eficientă a proteinelor tau înainte ca acestea să se aglomereze. O modalitate de a realiza acest lucru este de a găsi molecule care să întărească interacțiunea dintre CRL5SOCS4 și tau. Tratamentul ar putea viza, de asemenea, protejarea proteasomilor de stresul oxidativ, deoarece un proteasom stresat nu poate procesa corect proteinele tau.

Pe lângă alte boli, biologia umană a reușit probabil deja cele mai eficiente tratamente prin încercări și erori evolutive. „Poate că o terapie viitoare ar putea să îmbunătățească mecanismul natural al corpului de a evita neurodegenerarea”, spune Kampmann. Această cercetare este publicată în revista Cell.